这又存在两种针锋相对的猜测，一为楼兰毁于干旱，一为楼兰毁于洪水。
持前种观点的人认为，楼兰为丝绸之路的必经之地，汉、匈奴及其他游牧国家，经常在楼兰国土上挑起战争，使水利设施和植被受到严重破坏，公元3世纪后，流入罗布泊的塔里木河下游河床被风沙淤塞。
据《水经注》记载，东汉以后，楼兰严重缺水。
敦煌的索勒率兵1000人来到楼兰，又召集鄯善、焉耆、龟兹三国兵士3000人，不分昼夜横断注滨河引水进入楼兰缓解了楼兰缺水困境。
但在此之后，尽管楼兰人为疏浚河道作出了最大限度的努力和尝试，但楼兰古城最终还是断水了。
水资源的缺乏使得人们的卫生状况恶化，抵抗力减弱，于是瘟疫爆发，楼兰古城居民为了生存只得弃城出走，留下死城一座。
在肆虐的沙漠风暴中，楼兰终于被沙丘湮没了。
这种说法的依据是，国内外探险者在楼兰古城的废墟中不仅找到了大量珍贵的文献，还有各种财物，看来楼兰古城是突然间被废弃的，但是这里却没有战争的痕迹。
也许，只有瘟疫才能造成十室九空的景象，才能让人不顾一切地逃离。
与此相对