不料梅殷回复得干脆决绝，他命人将燕使的耳朵和鼻子割去，然后将其纵归，并对他说：“本帅留下你的嘴巴，好给你家殿下讲讲君臣大义。”朱棣气得要死，可是没有办法，只好向南越出泗州，出天长，取道扬州，遂攻破了京师南京，建文帝自杀身亡。
朱棣篡登大宝后，梅殷仍然拥兵淮上，拒绝改旗易帜，朱棣迫令宁国公主写血书去召，梅殷见到公主血糊糊的家书，知事已不可为，恸哭一场，罢兵还京。在入见时，朱棣勉强接见慰劳，说了一句：“驸马劳苦。”这本是一句客气话，不料梅殷竟回道：“劳而无功耳!”差点把新任的圣天子呛翻。
朱棣的江山已经坐稳，与当年的对手秋后算总账的时机已到，耿炳文、李景隆等勋戚之家，都在这一年遭到严厉的参劾，纷纷败覆，梅殷自不例外。永乐朝有名的酷吏，都察院左都御史陈瑛率先上奏，指责驸马梅殷“蓄养亡命”，其心叵测，又与女秀才刘氏“朋邪诅咒”。女秀才刘氏不知何许人也，女子在明代并无考取秀才者，大概是一位女才子吧。梅殷是个多才之人，弓马娴熟，精通经史，在洪武时，曾以“戚臣”的身份视山东学政，与皇外甥曹国公李文忠以“勋臣上公”典国子监，为双璧美谈，朱元璋赐敕褒美，推许这位爱婿“堪为儒宗”。