进升为郎中，等到朱元璋招纳的刘伯温、宋濂、章溢、叶琛到了，他便问陶安，“这四个人怎么样？”陶安回答说：“臣在谋略上不如刘伯温，学问上不如宋濂，治理百姓的才能也不如章溢和叶琛。”他谦让的做法得到了朱元璋的赞赏。黄州刚被攻克，朱元璋考虑应该派去一员重臣去负责镇守，没有人比陶安更合适的了，于是朱元璋任命陶安前去管理黄州。
陶安到了黄州以后，就宽租减役，让百姓安居乐业。后来，他因为受到牵连而被贬谪到桐城，又迁官饶州，陈有定派兵攻城，陶安召集官吏和百姓，晓以大义，和他们一同坚守城池，不久援兵就来了，敌军很快便败退。军中将领打算杀死那些想要投靠敌军的百姓，陶安制止了他们，朱元璋听说了这件事以后，还亲自写诗来褒奖他，当地的百姓还为陶安建了一座生祠来供奉他。
明朝建国初，朱元璋经常到东阁和陶安等人，探讨前朝兴盛和灭亡的原因，他在朝期间尽职尽责，朱元璋也十分信任他，对他恩宠有加，还曾亲自写了一副对联赐予他，文云“国朝谋略无双士，翰苑文章第一家”。陶安在任职期间去世，朱元璋亲自写下祭文，并派遣使者代其吊唁，追封陶安为“姑孰郡公”，并对陶安的儿子也有所封赏。陶安是明朝开国功臣中，少有