璜初到达时，作战失利，陶璜部队退保合浦，损失手下两员将领。上司薛珝怪责陶璜，说他“自表讨贼，而丧二帅，其责安在”，陶璜驳斥说“诸军不相顺，故致败耳”，但薛珝仍感恼怒，打算撤军。陶璜便带士卒数百夜袭晋军将领董元，“获其宝物，船载而归”，薜珝表示欣赏，任命他“领交州，为前部督”。
其后陶璜率兵经海道，直达交趾郡城，进攻董元部队。在攻城战中，陶璜识破董元的伏兵之计，“诸将将战，璜疑断墙内有伏兵，列长戟于其后。兵才接，元伪退，璜追之，伏兵果出，长戟逆之，大破元等”。此外，陶璜又以赂遗的方法，拉拢当地人士协助，“以前所得宝船上锦物数千匹遗严贼帅梁奇，奇将万余人助璜”。再者，陶璜还采用离间计，使董元诛杀自己的手下勇将解系，为吴军排除威胁。最后，陶璜与薛珝攻破晋军，克服交趾，擒获晋廷所置守将，九真、日南三郡亦降吴，孙皓便委用陶璜为交州刺史。
陶璜在孙皓时期，曾征讨在广州起事的郭马，平定较偏远的武平、九德、新昌地区的“夷獠”，因而“开置三郡，及九真属国三十余县”。孙皓打算调任陶璜为武昌都督，但在交州民众数千人请求下，陶璜继续在当地任官。
西晋南下攻吴，孙皓归降，吴至