孙权仍十分赞许他，拜为偏将军，领有百校，屯于半州。孙权攻打荆南，吕蒙率领孙皎、潘璋与鲁肃合兵并进，于益阳与关羽对峙，最后刘备将荆州与孙权平分才平息事件。
孙权再次出征荆州，孙权袭击关羽，关羽退守麦城，吴范预测关羽伪降，孙权于是派遣潘璋与朱然，截断守将关羽后路，于临沮至夹石间，遇上关军，十二月，潘璋部下司马马忠擒获关羽、关平及都督赵累等，孙权便分宜都、秭归二县为固陵郡，拜潘璋为太守、振威将军，封溧阳侯。
甘宁去世，由潘璋兼领其部众，刘备派马良诱降武陵夷民，让其反吴，潘璋等人合共五万人马，在大都督陆逊的带领下在夷陵抵御刘备。潘璋的部下斩杀刘备护军冯习等人，蜀汉军队损失惨重，孙权任命潘璋为平北将军、襄阳太守。刘备退守白帝城，潘璋、徐盛等人上书孙权，要求再次进攻刘备，陆逊、朱然、骆统等人表示反对，孙权在经过分析后，决定撤军请和。
曹丕发现孙权并非真心归服，大举攻吴，曹真、夏侯尚、张郃、徐晃等人进攻江陵的朱然，潘璋、诸葛瑾、杨粲等人奉命解围，但没有成功。魏将夏侯尚等围攻南郡的朱然，分前军三万人造浮桥，渡过百里洲上，诸葛瑾、杨粲合兵前往解救，但未知敌情，未能解救