曹操也拿孙权无可奈何；但如果离开了水上作战体系，前来进攻实力雄厚、人才济济的中原，孙权不会有多大作为。
诸葛亮的第一次北伐，魏国方面的主帅，即是魏明帝曹睿本人。诸葛亮出兵之初，进展十分顺利，他先扬言兵出斜谷，派赵云、邓芝为疑兵，吸引了曹真的魏军主力，自己则率军兵出岐山，魏国的天水、南安、安定三郡向他投降。一时间魏国大为震动，“朝臣未知计之所出”，而曹睿仍镇定自若：诸葛亮本来拥有山川险阻，现在主动攻打我们，等于中了我们诱敌深入之计。那三郡已成诸葛亮的包袱，让他知进不知退，“今因此时，破亮必矣。”于是曹睿在洛阳点起五万步骑，前往长安镇守。他命令曹真进攻赵云，张郃进攻街亭的马谡，结果马谡大败，诸葛亮不得不退兵，三郡迅速被魏国平定。此后诸葛亮数度北伐，双方互有胜负，蜀军取得了一些战果，但北定中原的愿望却无法实现。曹睿坐镇洛阳，调兵遣将，面对诸葛亮、孙权的夹攻，丝毫不落下风。诸葛亮兵出斜谷，曹睿命司马懿率军与蜀军对阵，他命司马懿坚守不战，“以挫其锋，彼进不得志，退无与战，久停则粮尽，虏略无所获，则必走矣。走而追之，以逸待劳，全胜之道也”。
这年诸葛亮已54岁，自感时日无多