绍家臣田川昱皇之女田川松结婚，后来为他生下长子郑森和次子七左门卫。
郑芝龙从随船商员，到李旦的翻译，再到后来他的得力助手，再然后没有妻儿的李旦死后，更是把他在台湾的事业和财产都给了郑芝龙。
天启年间，郑芝龙从福建招募饥民上万到台垦荒，当时他已有船七百多条，因大明禁海，最终郑芝龙被诬为海贼，李旦曾经的好友，另一位大海商许心素为了与郑芝龙争夺台海贸易的利益，联合荷兰人一起打击郑芝龙，后又联络明朝围剿郑芝龙，但最后明军兵败，许心素被杀。
天启七年，驻台荷兰人与郑芝龙发生战争，最终也是郑芝龙赢了，
崇祯元年，郑芝龙的强大，令明朝也改剿为抚，郑芝龙受招为五虎游击将军，离开经营多年的海上据点台湾，坐镇闽海，此时已经他已经拥众三万余，船只千艘。
为朝廷守备沿海，围剿海贼，抵御荷兰人，官至总兵。
在崇祯六年，郑芝龙更于福建金门海战击溃了荷兰东印度公司的舰队，从此通贩洋货，皆用郑氏旗号，无儆无虞，郑芝龙也以海利交通朝贵，寖以大显。
郑氏的通商范围也广极东洋、南洋各地，他的财力、兵力也逐年递增，拥有包括汉人、日本人、朝廷人