明廷兴兵征讨麓川思任发后，名将方政、沐昂和宦官王振先后进剿，均损兵折将，无功而回。正统六年（1441年），王骥受命总督军务，与平蛮将军蒋贵督军十五万，在麓川之战中借风纵火，焚栅破寨，一举击败思任发，并因征讨麓川之功封爵靖远伯[8]。后总督云南军务，对于稳定西南边陲起了极大作用。
王骥是几朝老臣，沙场老将，擅长用兵。当年英宗皇帝朱祁镇率五十万京军御驾亲征时，王骥正率领明军主力在南方作战，得以保身。他虽然威名赫赫，政治上却是个投机者，有点儿官迷的味道，曾一度不择手段地巴结大宦官王振，为朝中正直大臣所不喜，譬如兵部尚书于谦便极其讨厌他。
明景帝朱祁钰选中王骥到南内看守太上皇朱祁镇时，王氏已年过七旬。至于朱祁钰为何会选中他，迄今仍是个谜——
有人说是因为英宗初登基时即因王骥没有及时回奏而将其下狱，险些处死，王骥心中一直有怨；也有人说因为王骥不是什么正经人，七十多岁了，仍然好走马游乐，饮酒吃肉，甚至频繁出入青楼。而自古以来，贪财好色、污点多多的武将反而最为主上所喜。
但事实上，王骥并不像外界想象的那样，为巴结明景帝而刻薄对待太上皇。朱骥人到时，他正