军中爆发瘟疫是一大原因。《三国志·蜀志·先主传》载:刘备与曹操“战于赤壁，大破之，焚其舟船。先主与吴军水陆并进，追到南郡。时又疾疫，北军多死，曹公引归”。孙权晚年穷兵黩武，欲攻打珠崖(今海南岛)及夷州(今台湾)。名臣全琮劝谏，“权不听，军行经岁，士众疾疫死者，十有八九，权深悔之”。结果两地没有攻下，吴军却损兵折将，大败而归；最典型的是，孙吴建兴二年(253)，诸葛恪领军二十万围攻曹魏合肥新城，连月不下，时值盛暑，军中爆发瘟疫，“士卒疲劳，因暑饮水泄下流肿病者大半，死伤涂地”，迫使诸葛恪无功而返。三国时期的战争之所以旷日持久且双方往往都难取胜，与这些频繁爆发的疾疫制约不无关系。
瘟疫对汉末三国宗教的盛行也有一定促进因果关系。汉末三国间，以巫师方士为主体的道教十分盛行。如果我们结合当时环境因素考察，就会发现这一现象是以瘟疫流行导致大量人口死亡为社会背景的。前已论及，三国时期是秦汉以来自然灾害高发期，有文献记载的瘟疫次数高达二十二次之多。瘟疫导致的人口死亡并不亚于战争中的人口减少。建安二十二年中原地区的大瘟疫，著名的“建安七子”有四人因之染疾而死。后来魏文帝